Работы специалистов выявили влияние биологических (генетических) факторов на мыслительную деятельность и поведение. Как у психически здоровых людей, так и у заболевших шизофренией. Одно из направлений такой научной работы — эпигенитические исследования.
Эпигенитические процессы обеспечивают реализацию заложенной генетической информации с помощью динамического контроля экспрессии генов независимо от изменения последовательности ДНК и, за счет этого осуществляют регуляцию ключевых нейробиологических и когнитивных функций нервной системы. На сегодняшний день наши знания о роли эпигенетических процессов при шизофрении ограничены и основаны на анализе небольшого количества образцов, полученных из ряда различных типов клеток и тканей. Двигаясь вперед, важно установить причины и следствия в эпигенетических исследованиях шизофрении и расширить наши горизонты знания далеко за пределами процесса метилирования ДНК.
Одним из ассоциированных белков нарушенных при шизофрении является гликопротеин reelin (RELN). Этот белок отвечает за регуляцию миграции и позиционирование нервных стволовых клеток в ранние периоды развития человека, моделируя пластичность синаптических связей, усиливая и поддерживая долговременную потенциацию, стимулируя развитие дендритов и дендритных шипиков.
Большой набор функций рилина по контролю и управлению развития и "нацеливания" нейронов и глиальных клеток в определенное место в эмбриональном мозге играет важную роль и при дальнейшем развитии нервной ткани. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. RELN — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина.
Так как рилин продуцируется нейронами и является сигнальной молекулой для формирования связей между ними, его концентрация критична для прорастания нейронных отростков. Вероятно, что при нарушении экспрессии рилина искажается направление нейронных связей. При этом количество связей у больных сохраняется, не элиминируется.
Исследования на нокаутных мышах показали, что у гапло-недостаточная reeler-мышей, у которой экспрессируется 50% от уровня белка рилина наблюдавшегося у обычных мышей, проявляет дефицит сенсомоторной фильтрации, уменьшение коркового нейропиля снижение количества ГАМК-ергических интернейронов и параллельное нарушение функций NMDA-рецепторов.
Всё это, как сообщалось, присутствует при шизофрении, также у этих мышей появлялся повышенный страх, нарушение ориентировочного рефлекса. Нарушение метаболизма RELN приводит к дефициту ламинирования слоев коры, например в фенотипе reeler-мышей.
Глутамат-ергические и ГАМК-ергические отклонения при шизофренических заболеваниях могут быть взаимосвязаны и вызывать, либо ассоциироваться как с неэффективным контролем входящих сигналов в дофаминовую систему, так и с неэффективной кортико-кортикальной, кортико-темпоролимбической связностью и функционированием этих связей.
Результаты исследований показывают, что гипофункция NDMA рецепторов может приводить к изменениям дофаминовой системы, подобно тому, что наблюдаются при шизофрении — субкортикальному избытку DA и повышению количества кортикальных D1-рецепторов.
В зарубежных работах последних лет показано, что для ГАМК-ергических интернейронов и глутамат-ергических нейронов мозга больных шизофренией характерно значительное снижение уровня гликопротеина рилина. Такое снижение возможно связано с эпигенетическими аспектами, в частности, нарушением метилирования. Вероятно эти процессы могут влиять на нарушенное торможение гипервозбудимых аудио- и визуальных нейронных сетей с возникновением галлюцинаторно-бредового синдрома при шизофрении.
Чтобы проверить эту гипотезу и получить показатели экспрессии белка reelin у больных шизофренией и у группы здоровых, нами был проведен скрининг панели ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови на метилирование промоторной области гена RELN. Анализ полученных результатов показал отсутствие метилирования гена RELN область промотора -415 до -530 сайт -442 у больных шизофренией с галлюцинаторно-параноидным синдромом в острый психотический период без приема нейролептической терапии по сравнению с группой контроля, что может говорить о повышенной экспрессии белка reelin. Потеря метильных групп затрагивает только район 5’ и промоторную зону гена. Важно отметить, что данные результаты являются достоверными как при усредненном анализе, так и при индивидуальном.
Нарушением функций рилина, как основного фактора патогенеза и этиологии именно шизофрении, является тот факт, что только при данном психическом заболевании наблюдается обратное соотношение экспрессии RELN кровь/мозг. Например при аутизме, эндогенной депрессии, маниакально-депрессивном психозе это соотношение прямое.
Исходя из вышеперечисленных данных, можно предположить, что нарушение экспрессии рилина может являться биологическим маркером патогенеза шизофрении, которое можно будет использовать с целью диагностики и возможной разработки комплекса таргетных методик эпигенетической терапии шизофрении. Включая поиск и структурно-функциональный анализ энхансеров (сайленсеров), применение методик CRISPR Cas9 геномного редактирования и перспективных таргетных препаратов, как результат перспективных исследований белок-белковых взаимодействий рилина.
